Για πρώτη φορά, εντοπίστηκε ένας σημαντικός εκλυτικός παράγοντας της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD) και των συναφών παθήσεων και τα υπάρχοντα φάρμακα μπορούν να τον εξαλείψουν, σε αυτό που οι επιστήμονες αποκαλούν «τεράστιο βήμα» για την επιτυχή αντιμετώπιση αυτών των εξουθενωτικών χρόνιων παθήσεων.
Οι ερευνητές του Ινστιτούτου Francis Crick, σε συνεργασία με το University College London (UCL) και το Imperial College London (ICL), ανακάλυψαν έναν προβληματικό γονιδιακό καταλύτη που διεγείρει τη δράση κατά μήκος μιας συγκεκριμένης βιολογικής οδού που προκαλεί τη φλεγμονή της IBD. Μέχρι τώρα, η ελλιπής γνώση μας για το τι προκαλεί την IBD καθιστούσε απίστευτα δύσκολη την εξεύρεση μιας ιατρικής παρέμβασης που να ταιριάζει σε όλους.
Αυτός ο καταλύτης βρέθηκε σε μια περιοχή του DNA γνωστή ως «γονιδιακή έρημος» – όπου το γενετικό υλικό δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνες – η οποία έχει ήδη συνδεθεί με την IBD και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις. Ενώ ο καταλύτης, ένα τμήμα του DNA, δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνες, επηρεάζει άμεσα την παραγωγή πρωτεϊνών από κοντινά γονίδια. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι αυτός ο καταλύτης ήταν ενεργός μόνο σε ανοσοποιητικά κύτταρα γνωστά ως μακροφάγα – ένα βασικό ανοσοποιητικό κύτταρο στην IBD – και ενίσχυε το γονίδιο ETS2. Η υψηλότερη δραστηριότητα του ETS2 αντανακλούσε υψηλότερο κίνδυνο φλεγμονής.
«Χρησιμοποιώντας τη γενετική ως σημείο εκκίνησης, αποκαλύψαμε ένα μονοπάτι που φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην IBD και σε άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες», δήλωσε ο James Lee, επικεφαλής της ομάδας του Εργαστηρίου Γενετικών Μηχανισμών των Ασθενειών στο Crick.
Εστιάζοντας στο ETS2, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι αυτό οδηγούσε τη φλεγμονή από τα μακροφάγα, και συγκεκριμένα διάφορες ανοσολογικές αποκρίσεις που οδηγούσαν σε βλάβη των ιστών της IBD. Οι ερευνητές μπόρεσαν να «οπλίσουν» τα αδρανή μακροφάγα με την ενεργοποίηση του ETS2, το οποίο τα μετέτρεψε σε φλεγμονώδη κύτταρα που αντανακλούσαν εκείνα που βρέθηκαν σε ασθενείς με IBD. Προσθέτοντας στα στοιχεία, η ομάδα διαπίστωσε ότι περίπου το 95% των πασχόντων από IBD φέρουν ένα ή δύο αντίγραφα του ενισχυτή ETS2 στα μακροφάγα κύτταρά τους.
Γιατί επικρατεί αυτή η παραλλαγή και μάλιστα σε τόσους πολλούς ανθρώπους; Η ομάδα του Crick εντόπισε την προέλευσή της και διαπίστωσε ότι πρωτοεμφανίστηκε μεταξύ 500.000 και ενός εκατομμυρίου ετών, ενώ έχει εντοπιστεί και στους Νεάντερταλ. Μια υπόθεση είναι ότι κάποτε εξυπηρετούσε μια βασική λειτουργία στη διέγερση μιας φλεγμονώδους αντίδρασης σε βακτηριακές λοιμώξεις, η οποία θα βοηθούσε στην καταπολέμηση τέτοιων λοιμώξεων πολύ πριν από την έλευση των αντιβιοτικών.
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι αρκετά γονίδια που εμπλέκονται ήδη στη φλεγμονή του εντέρου βρίσκονταν κατά μήκος της βιολογικής οδού ETS2, υποδεικνύοντας ότι αποκαλύφθηκε μια βασική αιτία αυτών των πολύπλοκων καταστάσεων. Και, υπάρχει ήδη ένα φάρμακο που μπορεί να το αντιμετωπίσει – κατά κάποιο τρόπο.
Αν και προς το παρόν δεν υπάρχουν συγκεκριμένα φάρμακα που να στοχεύουν τη δραστηριότητα του ETS2, η ομάδα διαπίστωσε ότι η έμμεση καταστολή ήταν δυνατή μέσω της χρήσης των υφιστάμενων αναστολέων της ενεργοποιημένης με μιτογόνο εξωκυτταρικού σήματος ρυθμιζόμενης κινάσης (MEK), οι οποίοι χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπεία του καρκίνου. Οι αναστολείς της MEK μείωσαν τη φλεγμονή τόσο στα μακροφάγα όσο και στον ιστό του εντέρου των ασθενών με IBD.
«Η IBD και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις είναι πραγματικά πολύπλοκες, με πολλαπλούς γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου, οπότε το να βρούμε ένα από τα κεντρικά μονοπάτια και να δείξουμε πώς αυτό μπορεί να απενεργοποιηθεί με ένα υπάρχον φάρμακο, είναι ένα τεράστιο βήμα προς τα εμπρός», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας Christina Stankey, ερευνήτρια στο Crick. Ωστόσο, οι αναστολείς της MEK μπορούν να προκαλέσουν βλάβες σε άλλα όργανα, οπότε οι ερευνητές θα πρέπει να βρουν έναν τρόπο να στοχεύουν άμεσα τα μακροφάγα. Σε αυτό ακριβώς επικεντρώνονται τώρα οι ερευνητές. «Είναι συναρπαστικό ότι δείξαμε ότι αυτό μπορεί να στοχευθεί θεραπευτικά και τώρα εργαζόμαστε για το πώς θα διασφαλίσουμε ότι αυτή η προσέγγιση είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία ανθρώπων στο μέλλον», δήλωσε η Lee.
Υπολογίζεται ότι εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο πάσχουν από IBD, η οποία περιλαμβάνει τη νόσο του Crohn και την ελκώδη κολίτιδα. Ενώ διάφορες θεραπείες και επιλογές τρόπου ζωής μπορούν να βοηθήσουν τους ανθρώπους να διαχειριστούν την πάθηση, αυτή δεν μπορεί να θεραπευτεί και οι «εξάρσεις» που βλάπτουν ή φλεγμαίνουν τα έντερα μπορεί να είναι απίστευτα επώδυνες και εξουθενωτικές.
«Η νόσος του Crohn και η κολίτιδα είναι πολύπλοκες, δια βίου παθήσεις για τις οποίες δεν υπάρχει θεραπεία, αλλά έρευνες όπως αυτή μας βοηθούν να απαντήσουμε σε μερικά από τα μεγάλα ερωτήματα σχετικά με το τι τις προκαλεί», δήλωσε η Ruth Wakeman, Διευθύντρια Υπηρεσιών, Συνηγορίας και Στοιχείων στο Crohn’s & Colitis UK. “Όσο περισσότερα μπορούμε να καταλάβουμε για τις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, τόσο πιο πιθανό είναι να μπορέσουμε να βοηθήσουμε τους ασθενείς να ζήσουν καλά με αυτές τις παθήσεις. Αυτή η έρευνα είναι ένα πραγματικά συναρπαστικό βήμα προς την πιθανότητα ενός κόσμου απαλλαγμένου από τη νόσο του Crohn και την κολίτιδα μια μέρα“.
[via]
