Μείωση της «κακής» χοληστερόλης με την απενεργοποίηση ενός γονιδίου

Με την απενεργοποίηση του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της “κακής” χοληστερόλης χωρίς να μεταβάλλεται η πρωτογενής αλληλουχία του DNA, οι ερευνητές έδειξαν ότι είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί η επιγενετική επεξεργασία για τη θεραπεία ασθενειών αντί της συμβατικής τεχνολογίας γονιδιακής επεξεργασίας του DNA, η οποία ενέχει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων παρενεργειών.

Επειδή τα πανομοιότυπα δίδυμα αναπτύσσονται από ένα μόνο γονιμοποιημένο ωάριο, έχουν το ίδιο γονιδίωμα, δηλαδή το σύνολο του γενετικού υλικού που βρίσκεται σε έναν οργανισμό. Έτσι, οι όποιες διαφορές μεταξύ τους, ακόμη και σε χαρακτηριστικά με σημαντική γενετική συνιστώσα – ας πούμε ότι ο ένας αναπτύσσει καρδιοπάθεια και ο άλλος όχι – οφείλονται στο περιβάλλον τους. Αυτό είναι γνωστό ως επιγενετική.

Τα γονίδια στο DNA “εκφράζονται” όταν διαβάζονται και μεταγράφονται σε RNA, το οποίο στη συνέχεια μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Οι πρωτεΐνες είναι αυτές που καθορίζουν πολλά από τα χαρακτηριστικά και τις λειτουργίες ενός κυττάρου. Οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να ενισχύσουν ή να σιωπήσουν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων, αυξάνοντας ή αναστέλλοντας τη σχετική παραγωγή πρωτεϊνών, αλλά δεν αλλάζουν το γονιδίωμα. Αυτές οι αλλαγές, οι οποίες είναι αναστρέψιμες, μπορούν να επηρεάσουν ένα άτομο για ολόκληρη τη ζωή του και να μεσολαβήσουν σε έναν διά βίου διάλογο μεταξύ γονιδίων και περιβάλλοντος.

Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές από το Επιστημονικό Ινστιτούτο IRCCS San Raffaele στο Μιλάνο της Ιταλίας, παρουσίασαν μια μέθοδο επιγενετικής επεξεργασίας που σίγησε το γονίδιο που ρυθμίζει τη χοληστερόλη σε ποντίκια χωρίς να αλλάξει το γονιδίωμα. Η χρήση της επεξεργασίας του γονιδιώματος για την πραγματοποίηση ακριβών αλλαγών στο DNA με τεχνολογία όπως το CRISPR – το λεγόμενο “γενετικό ψαλίδι” – είναι ένας πολλά υποσχόμενος τρόπος θεραπείας ασθενειών. Ωστόσο, υπάρχει πιθανότητα το σπάσιμο του DNA να προκαλέσει ανεπιθύμητα αποτελέσματα, όπως γενετικές μεταλλάξεις που διαταράσσουν τη λειτουργία ή τη ρύθμιση γονιδίων που δεν αποτελούν στόχο. Η επιγενετική επεξεργασία αποτελεί μια ελκυστική εναλλακτική λύση, τροποποιώντας τις χημικές ομάδες που διαμορφώνουν το DNA χωρίς να αλλάζει το γονιδίωμα.

Οι ερευνητές στόχευσαν το γονίδιο Pcsk9, το οποίο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης, της PCSK9, που βοηθά στη ρύθμιση της ποσότητας χοληστερόλης στην κυκλοφορία του αίματος. Η PCSK9 ελέγχει τον αριθμό των υποδοχέων των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL ή “κακή” χοληστερόλη) στα κύτταρα, οι οποίοι δεσμεύονται με την LDL για να την απομακρύνουν από το αίμα. Η αναστολή της PCSK9 απελευθερώνει περισσότερους υποδοχείς για την απομάκρυνση της LDL χοληστερόλης, μειώνοντας τα επίπεδά της. Αφού εξέτασαν διάφορες πλατφόρμες πρόσδεσης DNA, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι πρωτεΐνες δείκτη ψευδαργύρου ήταν πιο αποτελεσματικές στην αποσιώπηση της Pcsk9 σε ποντίκια.

Χρησιμοποίησαν λιπιδικά νανοσωματίδια (LNPs) για να παραδώσουν τον μηχανισμό επιγενετικής επεξεργασίας στο ήπαρ, όπου οι υποδοχείς της LDL χοληστερόλης είναι ιδιαίτερα άφθονοι. Μια δόση πέτυχε την αποσιώπηση της Pcsk9, μειώνοντας σχεδόν στο μισό τα κυκλοφορούντα επίπεδα της πρωτεΐνης PCSK9 για σχεδόν ένα έτος. Η διαδικασία αυτή ανέστειλε έως και το 75% της Pcsk9, αποδίδοντας εξίσου καλά με τη συμβατική γονιδιακή επεξεργασία, χωρίς να προκαλεί δυνητικά βλαβερές ρήξεις στο DNA για την απενεργοποίηση του επιθυμητού γονιδίου.

Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η μέθοδος επιγενετικής αποσιώπησης που απέδειξαν ως αρχή ανοίγει συναρπαστικές δυνατότητες γονιδιακής θεραπείας και δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα.

[via]